Najwcześniejszy ślad religii prawosławnej na terenie Mielnika datowany jest na XIII wiek. Istniała wtedy cerkiew, w której przed cudowną ikoną Chrystusa Zbawiciela (Spasa Izbawnika), w 1260 r., miał modlić się król Rusi Daniel Romanowicz.
Dzisiejsza cerkiew pw. Narodzenia NMP usytuowana jest na wzniesieniu przy południowej pierzei ulicy Brzeskiej. Prace ruszyły staraniem proboszcza Jakuba Bielawskiego, który przed swoją śmiercią w 1812 r. zapisał wszystkie oszczędności na budowę nowej parafialnej świątyni. Jej budową kierował ówczesny proboszcz – o. Florian Zienkiewicz. Wybudowana została w latach 1821-1823 na miejscu dawnej drewnianej świątyni, orientowana, klasycystyczna z przęsłem zachodnim w stylu rusko-bizantyńskim. Cerkiew jest murowana z kamienia polnego i cegły, tynkowana, kryta blachą. W drugiej połowie XIX wieku cerkiew została prawdopodobnie rozbudowana. W wyniku przebudowy na początku XX wieku została przekształcona w stylu historyzującym bizantyjskim (neobizantyjskim).
W latach 1907-1910 dobudowano przedsionek (babiniec) z wieżą oraz kruchtę. W okresie I wojny Niemcy urządzili w cerkwi wojskowy szpital. O ich obecności świadczy duża ilość grobów niemieckich na cmentarzu prawosławnym. W okresie II wojny światowej, w 1940 r. w cerkwi oraz kaplicy cmentarnej Sowieci urządzili punkty obserwacyjne. W czerwcu 1941 r. pociski niemieckie uszkodziły dzwonnicę i dach cerkwi. Po przejściu frontu świątynia jeszcze przez dwa lata pozostawała nieczynna. Remont cerkwi ukończono 1 sierpnia 1943 r. W latach 1994-1995 zostały wykonane tynki oraz polichromia w ołtarzu. Autorem był Aleksander Sokołow z Moskwy. Sklepienie świątyni pokryte jest natomiast freskami autorstwa Jarosława Wiszenko. Świątynia zachwyca pięknym wnętrzem. Posiada ikony barokowe z XVIII wieku: Ikonę Mielnicką NMP oraz Matki Boskiej Orantki. Można tam również zobaczyć ikony pochodzące z Poczajowa, przywiezione w okresie międzywojennym. Dzwony cerkiewne pochodzą z 1922 r.